惡性腫瘤已成為危害居民健康的主要原因，目前約70%的惡性腫瘤患者在疾病的不同階段需要放射治療。放療的主要目的是殺滅腫瘤細胞，然而在放療的同時(shí)，即使在常規的放療劑量范圍內，腫瘤周?chē)恼＝M織和器官也可能受到不同程度的損傷即放射性損傷(RI)。據統計，放療后長(cháng)期存活的腫瘤患者中有5%~15%逐漸發(fā)展為嚴重RI，以頭、頸、胸壁、乳腺和盆腔部位最為常見(jiàn)。現得到公認的RI治療措施為外科手術(shù)和對癥保守治療，但療效不令人滿(mǎn)意。對癥保守治療僅限于緩解癥狀，而外科手術(shù)本身作為一種創(chuàng )傷，更增加了RI組織延遲愈合的概率，引起外科傷口不愈合或感染。高壓氧輔助治療RI安全、有效，臨床證據不斷充實(shí)，被醫學(xué)界廣泛認可和推薦，放射性骨壞死( ORN)、放射性出血性膀胱炎(RHC)等已被多個(gè)國家列入HBOT適應證。
一、RI的致病機制
RI的發(fā)病機制目前尚不十分明確，主要特征有：
1）活性氧（ROS）產(chǎn)生：ROS的產(chǎn)生歸因于介導由輻射引起的細胞和組織損傷的主要成分。ROS是輻射與細胞內水分子相互作用時(shí)形成的高度不穩定和反應性分子，能引起嚴重的細胞內損傷，并且可以放大輻射的損傷，持續很長(cháng)時(shí)間。
2）血管損傷和慢性缺氧：宏觀(guān)上，輻射誘導血管內的凝血途徑，引發(fā)血管閉塞、組織缺血，最終導致慢性缺氧。低氧狀態(tài)會(huì )使ROS的產(chǎn)生永久化，導致進(jìn)一步的細胞損傷；在顯微鏡下，內皮屏障被破壞，增加血管通透性，并允許釋放促炎趨化因子和細胞因子以及免疫細胞遷移。
3）慢性炎癥反應：受損細胞釋放內源性危險信號，稱(chēng)為損傷相關(guān)分子模式（DAMP），吸引先天性和適應性免疫細胞。中性粒細胞到達炎癥急性期并分泌促炎細胞因子進(jìn)一步觸發(fā) ROS。淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥期到達并相互作用，促進(jìn)單核細胞分化為巨噬細胞的兩個(gè)亞型。M1巨噬細胞分泌進(jìn)一步的炎癥因子，而M2巨噬細胞吸引成纖維細胞，刺激成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，并釋放轉化生長(cháng)因子β（TGF-β），這是一種有效的促纖維化因子。
4）肌成纖維細胞活化和纖維化：纖維化是放射的一種劑量限制性并發(fā)癥，由炎癥驅動(dòng)，主要由TGF-β介導。TGF-β通過(guò)多種信號通路起作用，從而激活促纖維化遺傳程序。TGF-β將成纖維細胞和其他細胞類(lèi)型轉化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞具有收縮特性，是負責纖維化的細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的主要來(lái)源，導致膠原蛋白和ECM蛋白的過(guò)度積累。沒(méi)有受到輻射的組織同樣受到附近輻射細胞信號的影響，這種現象稱(chēng)為旁觀(guān)者效應，這些機制在最初的輻射暴露后持續多年，推動(dòng)細胞和分子水平的深刻變化。
二、高壓氧治療RI的理論基礎
高壓氧治療（HBOT）是指在高壓環(huán)境下呼吸純氧或高濃度氧治療疾病的方法。
HBOT可明顯改善RI組織的氧供，提高RI組織的氧含量、氧分壓和氧儲備。組織細胞能量代謝明顯增強，酸性代謝產(chǎn)物明顯減少，有利于修復受損的組織細胞。
HBOT可顯著(zhù)增強血管成纖維細胞活性，促進(jìn)其分裂和膠原纖維的形成，加速側枝循環(huán)的建立，促進(jìn)組織毛細血管的再生。
HBOT是唯一能增加被照射組織中血管數目的療法，在毛細血管和組織之間建立陡峭的氧梯度被認為是實(shí)現這一作用的基礎，也因此在以血管損傷為主要機制的慢性RI治療中獨具優(yōu)勢。
HBOT可減輕組織細胞水腫，提高機體缺血缺氧組織中巨噬細胞的吞噬、消化、殺菌能力，并且抑制細菌生長(cháng)，降低炎性反應，加速控制繼發(fā)性感染，清除壞死組織。采用大鼠放射性腸炎(RE)模型的研究表明，行HBOT后大鼠腸壁組織纖維化明顯減輕。
此外，HBOT作用下骨髓血管源性干細胞的動(dòng)員顯著(zhù)增加。盡管HBOT作用于RI的具體機制尚不十分明確，但其作用靶點(diǎn)無(wú)疑是多方面的，未來(lái)尚需不斷深入探討和研究。RHC、RE、放射性皮膚軟組織損傷及ORN等被多個(gè)國家的高氣壓醫學(xué)權威機構列為HBOT適應證。在我國，中華醫學(xué)會(huì )高壓氧醫學(xué)分會(huì )于2018年最新修訂的HBOT適應證中，將上述RI疾病列為I類(lèi)適應證，即依據現有臨床證據認為實(shí)施HBOT有醫學(xué)必要性。在一些婦科、頭頸外科惡性腫瘤的RI治療指南中，HBOT也被推薦為輔助治療方法。
關(guān)于RI的HBOT方案，目前沒(méi)有充足的證據顯示哪種方案更加合理，這也是未來(lái)高壓氧醫學(xué)的一個(gè)重要研究方向。業(yè)界專(zhuān)家更推薦針對不同損傷類(lèi)型、不同病情的個(gè)性化治療方案。經(jīng)典的方案采用的治療壓力多為0.20~0.25 MPa(2.0~2.5 ATA)，治療時(shí)長(cháng)為90~120 min，1次/天，每周5天，總治療次數為10~40次。建議在20~25次HBOT后進(jìn)行臨床評估，如癥狀無(wú)明顯改善，需斟酌選擇HBOT的合理性。
HBOT是否會(huì )促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)？這個(gè)話(huà)題一度成為一些臨床醫師選擇HBOT時(shí)猶豫不決的主要原因。事實(shí)上，這一說(shuō)法并無(wú)確鑿證據。相反，更多的研究結果表明，HBOT不會(huì )促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。不僅如此，隨著(zhù)人們對腫瘤乏氧狀態(tài)認識的深入，越來(lái)越多的文獻報道了HBOT對腫瘤放化療的增敏作用。
三、高壓氧治療放射性骨壞死
放射性骨壞死（ORN）是頭頸部腫瘤放療后最嚴重，也是最棘手的并發(fā)癥，多需采用手術(shù)聯(lián)合輔助治療，HBOT是輔助治療中的重要方法。早在1983年，美國的Marx教授分析總結了接受HBOT的58例難治性ORN患者資料，提出著(zhù)名的Wilford Hall方案，HBOT與手術(shù)治療相結合，HBOT壓力為0.24 MPa(2.4 ATA)，治療時(shí)間為90 min，術(shù)前30次、術(shù)后10次，多數患者治療后疼痛緩解，下頜骨及口腔黏膜損傷修復。此后，Marx等報道了多項臨床觀(guān)察，證實(shí)HBOT在預防ORN、促進(jìn)放療后骨重建及維持骨骼連續性中的有益作用。Wilford Hall方案被歐美國家廣泛采用，成為ORN治療的經(jīng)典方案。但因HBOT費用昂貴，設備相對短缺，無(wú)統一治療方案等原因，后期的臨床報道中，HBOT方案在壓力、療程等方面均有不同程度變化。
基礎研究中，關(guān)于HBOT對ORN起積極作用的研究結論居多，少部分報道無(wú)效，但未見(jiàn)負面影響報道。觀(guān)察HBOT對RI動(dòng)物后肢植入物影響的研究顯示，HBOT或輕微改善骨小梁形成，或增加種植體骨連接，進(jìn)而促進(jìn)新骨形成和再生，或提高鈦種植體所需的生物力學(xué)性能。有研究證實(shí)，HBOT在未受照射組中促進(jìn)實(shí)驗動(dòng)物的骨再生，在受照射組中則表現出促進(jìn)血管新生的作用。新近報道顯示，RI阻礙了膠原的成熟和礦物質(zhì)的沉積過(guò)程，影響骨發(fā)育，而HBOT通過(guò)增加膠原纖維顯著(zhù)降低輻射對骨彎曲強度和硬度的有害影響。
HBOT的療效與ORN的分期關(guān)系密切，Dieleman等隨訪(fǎng)觀(guān)察了27例依據Wilford Hall方案治療的ORN患者，結果顯示，單純行HBOT后，11例Ⅰ期病例中有3例愈合，8例Ⅱ期病例中有1例緩解，8例Ⅲ期病例無(wú)改善。對于Ⅲ期病例，HBOT似乎對骨本身愈合無(wú)效，但可能通過(guò)修復周?chē)浗M織，對術(shù)后傷口愈合產(chǎn)生積極影響。提示HBOT可被推薦用于Ⅰ期和Ⅱ期ORN及部分Ⅲ期ORN的病例。盡管ORN已被廣泛接受為HBOT的適應證，但臨床和基礎研究證據并不十分充分，尚需進(jìn)一步研究探討。
四、高壓氧治療放射性出血性膀胱炎
放射性出血性膀胱炎(RHC)：3.0%~6.5%的盆腔腫瘤放療后合并RHC，嚴重RHC患者死亡率高達44%。RHC通常表現為慢性病程，多于放療后6個(gè)月至20年內出現癥狀，血尿是RHC最常見(jiàn)的癥狀之一，從輕微的血尿到反復頑固性血尿和膀胱大出血，有的甚至危及患者生命。盆腔放療會(huì )引起黏膜水腫，毛細血管擴張，黏膜下出血和間質(zhì)纖維化。小血管閉塞性動(dòng)脈內膜炎導致急性和慢性膀胱壁缺血，最終由于細胞缺氧導致平滑肌纖維化，膀胱壁組織結構紊亂和缺血、缺氧之間形成的惡性循環(huán)是RHC臨床癥狀的基礎。
HBOT糾正缺氧，刺激新生血管生成，促進(jìn)成纖維細胞增殖，連同其血管收縮、止血、改善組織愈合和免疫調節等作用，可以遏制引發(fā)RHC惡性循環(huán)的進(jìn)程，也由此奠定了HBOT在RHC治療中的一線(xiàn)地位。HBOT在有關(guān)RHC治療的文獻報道中最受關(guān)注，被公認為是耐受性良好且有效的一線(xiàn)治療手段。相對于藥物、膀胱灌注、介入治療及手術(shù)等方法，HBOT無(wú)疑是最安全，而且是唯一可能治愈RHC的方法。在各種RI中，HBOT對RHC的療效最佳，臨床證據也相對最多。2019年Lancet Oncol發(fā)表了迄今為止唯一評價(jià)HBOT對RHC療效的隨機對照研究報告，該研究歷時(shí)5年多，對比觀(guān)察了79例RHC患者擴展前列腺癌綜合指數評分(EPIC)變化，結論認為HBOT安全、耐受性好，可以減輕晚期RHC患者的泌尿系統癥狀，提高生活質(zhì)量；部分患者同時(shí)合并的放射性腸炎癥狀也明顯緩解；相對于其他僅限于緩解癥狀的治療方法，HBOT是放療所致多臟器損傷的理想選擇。
目前的文獻報道均未對RHC的HBOT最佳方案做出確切描述。美國高氣壓醫學(xué)會(huì )前任主席Feldmeier教授2019年在Lancet Oncol上發(fā)表的評論中建議，療程不應少于40次，壓力不小于0.24 MPa(2.4 ATA)，治療時(shí)間不應少于90 min。目前臨床已有的治療方法中，HBOT是唯一可能逆轉病程、達到治愈的方法。因此，盡管目前的證據以前瞻性研究或回顧性分析居多，缺乏高水平依據，但依然提倡將HBOT作為RHC的治療策略之一。
五、高壓氧治療放射性腸炎
放射性腸炎（RE）是盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤放療常見(jiàn)的RI，尤其多見(jiàn)于婦科腫瘤及前列腺腫瘤。RE可發(fā)生于腸道任何節段，發(fā)生率為5%~13%，接受過(guò)盆腔放療者的發(fā)生率可達20%。最常表現為腹痛、腹瀉以及黏液血便，嚴重者可出現腸梗阻、腸穿孔、膿毒血癥以及多器官功能障礙綜合征等，嚴重影響治療的順利進(jìn)行，降低患者的生存質(zhì)量。RE病理改變主要為腸黏膜和血管結締組織損傷，從而導致腸道組織的潰瘍與出血。HBOT可以改善病變組織的氧供和血供，有利于損傷組織的愈合，還可以促進(jìn)損傷組織血管內皮生長(cháng)因子的合成，激活血管內皮細胞的增殖，促進(jìn)新生血管的形成。此外，HBOT能夠改善腸道的炎性反應，促進(jìn)腸黏膜的愈合，從而提高療效。
慢性放射性腸炎(CRE)治療棘手，目前缺乏有效治療藥物，常規灌腸及應用激素均不能明顯緩解癥狀，臨床結果表明，HBOT是一種非常成功的CRE治療方法。Yoshimizu等報道了5例接受HBOT的放射性直腸潰瘍患者療效，所有患者癥狀均有顯著(zhù)改善，潰瘍完全愈合且無(wú)不良反應；對于出血性CRE, HBOT聯(lián)合氬離子凝固術(shù)效果更好。美國西雅圖弗吉尼亞梅森醫學(xué)中心報道了27例CRE患者接受HBOT的情況(HBOT 29~60次，平均36次)，48%的患者出血完全消失，50%的患者排便急迫癥狀得到緩解；經(jīng)腸鏡證實(shí)，21%的直腸潰瘍患者完全治愈，29%的患者癥狀緩解，只有33%無(wú)效。
2014年癌癥支持治療多國協(xié)會(huì )(MASCC)和國際口腔腫瘤學(xué)會(huì )(ISOO)在其發(fā)布的腫瘤繼發(fā)黏膜炎診治指南中，新增弱證據推薦將HBOT應用于CRE。2018年美國結直腸外科醫師協(xié)會(huì )發(fā)布的CRE臨床診療指南明確指出，HBOT是減少CRE患者出血的有效方法，推薦等級為基于中等質(zhì)量證據的強烈推薦(1B)。同年，中國放射性直腸炎診治專(zhuān)家共識也強烈推薦將HBOT用于RE的治療(推薦等級為1B)。與前面所述HBOT應用于其他RI治療相同，目前關(guān)于HBOT用于RE的治療尚無(wú)統一方案，多數文獻報道采用的治療壓力為0.20~0.24 MPa(2.0~2.4 ATA)，治療次數多為30~40次。相關(guān)作用機制、最佳治療方案的基礎與臨床研究尚需完善。在臨床中更提倡HBOT結合藥物、灌腸及手術(shù)等其他治療方法的綜合治療，以獲得最佳的臨床預后。
六、高壓氧治療放射性腦病
放射性腦病(REP)是放療后最為嚴重的并發(fā)癥，不易與腫瘤復發(fā)鑒別，嚴重影響患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。REP臨床表現為患者認知、語(yǔ)言、執行力受損，病變嚴重時(shí)可因腦水腫甚至合并腦疝而危及生命。其病理生理機制主要包括血管內皮受損和細胞因子(如血管內皮生長(cháng)因子)水平變化，血管通透性增加，細胞外水腫，最終導致組織缺氧和壞死。2008年多倫多高氣壓醫學(xué)高峰論壇在討論HBOT的神經(jīng)系統適應證時(shí)，把REP作為重要議題之一，并提出HBOT應用于腦輻射壞死的理由：增加組織氧供，刺激血管新生，恢復壞死組織的血液供應，從而促進(jìn)愈合。第十屆歐洲高氣壓醫學(xué)專(zhuān)家共識將HBOT用于輻射引起的中樞神經(jīng)系統病變的證據級別定為3類(lèi)和C級證據，即可以合理使用，但證據水平低。我國學(xué)者也報道了使用Endostar(血管內皮生長(cháng)因子抑制劑)聯(lián)合短期HBOT的成功案例，REP患者經(jīng)過(guò)10次HBOT后，頭痛頭暈消失，肌力明顯恢復，MRI示腦水腫減輕。Cihan等和Kohshi等報道對皮質(zhì)類(lèi)固醇無(wú)效的REP患者，接受HBOT后臨床癥狀得到改善。黃遠桃等報道REP患者采用藥物結合HBOT的方法，治療(60±12)d后復查頭顱MRI，顯示病灶均較前縮小，神經(jīng)系統癥狀改善，且隨訪(fǎng)6個(gè)月以上病情未見(jiàn)復發(fā)。一些有限的小型回顧性病例報道雖然表明患者對HBOT有較好反應，但目前仍沒(méi)有前瞻性證據支持使用任何非藥物干預治療REP。
七、高壓氧治療放射性皮膚損傷
放射性皮膚損傷：主要表現為局部皮膚紅斑、脫皮、水腫、滲出、糜爛、潰瘍、出血，甚至繼發(fā)感染。可怕的是，幾乎90%以上接受放療的患者都會(huì )經(jīng)受這種痛苦和不適，因此尋找一種可以治療或緩解RI的方法極具臨床意義。放療時(shí)射線(xiàn)通過(guò)電離在組織中產(chǎn)生大量活性氧自由基，損傷皮膚基底層細胞和皮下血管，同時(shí)可引起p53、Bax等凋亡誘導基因過(guò)表達和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表達，從而引起皮膚損傷。而HBOT可以改善受損部位血供，刺激新生血管生成，進(jìn)而促進(jìn)受損組織的修復和再生。因此，理論上HBOT可能會(huì )成為減輕放療不良反應的理想選擇。Enomoto等報道了1例乳腺癌根治術(shù)和放射治療25年后出現左側胸壁難治性皮膚潰瘍的患者(1例74歲的日本婦女)，該患者在1年內接受HBOT 101次[壓力0.25 MPa(2.5 ATA)]，潰瘍治愈且無(wú)任何不良反應，而且之后6個(gè)月的隨訪(fǎng)中皮膚潰瘍未復發(fā)。2017年豐明星等報道了1例HBOT聯(lián)合間充質(zhì)干細胞成功治療局部Ⅲ度放射性皮膚損傷的病例[壓力0.20 MPa(2.0 ATA)]，治療次數20次)。
放射性皮膚軟組織損傷已被列入美國潛水與高壓醫學(xué)會(huì )制訂的HBOT適應證之一，第十屆歐洲高氣壓醫學(xué)專(zhuān)家共識將HBOT應用于放射性皮膚軟組織病變(除外膀胱炎和直腸炎)列為C級證據(低水平)。目前有關(guān)HBOT應用于放射性皮膚損傷的證據仍較少，未來(lái)需要更多高質(zhì)量研究以提供令人信服的證據。
八、高壓氧治療放射性肺損傷
放射性肺損傷(RILI)：表現為放射性肺炎( RP)及放射性肺纖維化(RIPF)。RP主要出現在放療開(kāi)始后1~3個(gè)月，也稱(chēng)為早期RILI，癥狀多為低熱、干咳、胸悶等，嚴重者可出現高熱、咳痰、胸痛、呼吸窘迫，甚至死亡。RIPF是一種晚期RILI，常發(fā)生在放療結束3個(gè)月后，在1~2年后病情趨于穩定。RILI的發(fā)生機制尚不清楚，電離輻射產(chǎn)生的活性氧自由基造成的DNA損傷及后續的級聯(lián)反應可能是主要原因。HBOT用于RILI的報道不多，且均為中文文獻，目前未檢索到相關(guān)外文文獻。邢紅梅等的研究納入了86例因肺癌接受放療的患者，對比觀(guān)察中藥及HBOT的療效，發(fā)現經(jīng)10~30次HBOT后，HBOT組RP和RIPF發(fā)生率較對照組明顯降低，平均發(fā)生時(shí)間推遲，血清IL-6水平降低，血管緊張素轉換酶( ACE)、TNF-α、TGF-β水平升高，推測HBOT可改善肺黏膜上皮細胞缺氧，提高組織細胞活力，加快放療后受損血管的新生，優(yōu)化機體微循環(huán)系統，進(jìn)而提高黏膜的自我修復能力。雖然有限的證據表明HBOT在RILI治療方面的較好效果，但目前尚無(wú)指南及專(zhuān)家共識推薦HBOT應用于RILI的治療。
九、高壓氧治療放射性口干癥
放射性口干癥：由于放射線(xiàn)可損傷頜下腺、腮腺等唾液腺，頭頸部惡性腫瘤患者在放療過(guò)程中常會(huì )出現放射性口干癥狀，嚴重者口腔水腫、糜爛，不僅會(huì )影響患者吞咽，還可能增加牙科疾病及口腔、呼吸道感染的風(fēng)險。評價(jià)HBOT對放射性口干癥有效性的研究顯示，HBOT能有效改善刺激性唾液流量和口干相關(guān)的生活質(zhì)量。丹麥哥本哈根大學(xué)醫院觀(guān)察了80例RI患者，其中45例唾液分泌減少，69例口干。經(jīng)過(guò)30次HBOT后，45例唾液分泌減少患者中有25例患者安靜時(shí)和刺激時(shí)唾液分泌量增加，其中12例恢復至正常水平，口干癥狀改善。目前醫學(xué)界對放射性口干癥尚無(wú)公認的特效治療方法，HBOT不失為一種安全、有效的選擇，參考文獻記載HBOT至少20次以上。動(dòng)物實(shí)驗中，HBOT可增加RI大鼠唾液腺的增殖和血管密度，進(jìn)而刺激放療后唾液腺組織的再生或保護，但似乎對唾液流量并無(wú)影響。HBOT對口干癥的作用機制可能是通過(guò)誘導干細胞動(dòng)員，促進(jìn)唾液腺組織修復；此外，調控某些炎性細胞因子而影響整個(gè)細胞因子網(wǎng)絡(luò )也可能參與其中。
盡管HBOT在RI的治療中具有很高的應用價(jià)值及應用前景，但缺乏高級別循證醫學(xué)證據一直是HBOT廣泛應用的主要障礙。此外，相關(guān)基礎研究相對匱乏，高壓氧艙設備有限，以及高壓氧醫學(xué)知識的普及程度不夠等，都嚴重制約了HBOT在RI領(lǐng)域的應用。未來(lái)高壓氧醫學(xué)界應開(kāi)展更多高質(zhì)量基礎與臨床研究，為RI的HBOT應用提供更可靠的依據，更優(yōu)化的治療方案；推廣普及高壓氧醫學(xué)知識，使HBOT對RI的療效得到更廣泛的了解和認可，讓更多RI患者受益。相比其他國家HBOT價(jià)格昂貴、設備有限，我國HBOT價(jià)格低廉，氧艙分布廣泛，因此，中國高壓氧醫學(xué)工作者更應在這一領(lǐng)域充分發(fā)揮優(yōu)勢，貢獻中國力量。